近日，NKGen Biotech 宣布美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)其用于治療中度阿爾茨海默?。ˋD）的 NK 細(xì)胞療法 SNK01 的 IND 申請(qǐng)。預(yù)計(jì)將于今年年底開(kāi)始為 30 名參與 1/2a 期臨床試驗(yàn)的患者給藥，數(shù)據(jù)將于 2024 年第三季度公布。

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65 歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65 歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

該病可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素（包括生物和社會(huì)心理因素）的作用下才發(fā)病。從研究來(lái)看，該病的可能因素和假說(shuō)多達(dá) 30 余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過(guò)高或過(guò)低、病毒感染等。

NK 細(xì)胞療法是一種新型的免疫療法，它利用人體內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。在阿爾茨海默病的治療中，NK 細(xì)胞療法可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少炎癥反應(yīng)，從而緩解癥狀。

SNK01 是一種非轉(zhuǎn)基因的自體 NK 細(xì)胞療法，從患者血液中分離和篩選靶向 NK 細(xì)胞，激活 NK 細(xì)胞，并促進(jìn)其擴(kuò)增。SNK01 具有增強(qiáng)的細(xì)胞毒性和激活的受體表達(dá)，結(jié)合 NKGen 獨(dú)特的冷凍保存過(guò)程，可以保持顯著的細(xì)胞活力和細(xì)胞毒性。

今年 10 月，NKGen 在第 26 屆世界神經(jīng)病學(xué)大會(huì)（WCN）年會(huì)上展示了 SNK01 治療 AD 患者 1 期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)海報(bào)。數(shù)據(jù)顯示，SNK01 具有良好的耐受性，可以穿透血腦屏障，顯示出有效減少神經(jīng)炎癥的跡象，這是有效治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵因素。同時(shí)，還觀察到患者認(rèn)知功能和腦脊液生物標(biāo)志物的積極變化。

NKGen 首席執(zhí)行官 Paul Y.Song 表示：“這一批準(zhǔn)是 NKGen 神經(jīng)退行性疾病項(xiàng)目的一個(gè)關(guān)鍵里程碑。目前，大多數(shù)治療方法仍然專注于輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆患者，這一批準(zhǔn)使我們能夠針對(duì)更嚴(yán)重的人群。我們相信 1/2a 期臨床試驗(yàn)可能會(huì)顯示出更大的益處。”得益于這一消息，NKGen 的股票跳空高開(kāi)。

作為 NK 細(xì)胞治療領(lǐng)域的一線企業(yè)，NKGen 在適應(yīng)癥方面的布局具有參考價(jià)值，可以概括為“既精又廣”——管線精準(zhǔn)，適應(yīng)癥廣。目前，NKGen 只公開(kāi)了兩種正在研究的管線，自體 SNK01 和同種異體 SNK02。

其中，SNK01 不僅用于治療 AD，而且 NKGen 還布局了多種適應(yīng)癥。帕金森病的病因在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和異常積累。NK 細(xì)胞可以幫助清除 α-突觸核蛋白，通過(guò)減少自體活性 T 細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥和清除受損神經(jīng)元，對(duì)調(diào)節(jié)和抑制腦組織中的炎癥和異常蛋白質(zhì)聚集至關(guān)重要。

去年 11 月，NKGen 與帕金森基金會(huì)合作，共同推動(dòng) SNK01 用于治療晚期帕金森病的研究。NKGen 還成立了一個(gè)專門(mén)的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)，以推動(dòng)其針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的自然殺傷細(xì)胞療法的管線戰(zhàn)略。基于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和細(xì)胞免疫系統(tǒng)之間相互作用的長(zhǎng)期研究，委員會(huì)專家認(rèn)為：迄今為止，NK 細(xì)胞的作用被大大低估，NKGen 的 NK 細(xì)胞產(chǎn)品似乎具有一些強(qiáng)烈的 Treg 樣特征，這可能會(huì)影響神經(jīng)炎癥的一些自身免疫方面，并可能促進(jìn)組織修復(fù)。值得一提的是，這可能意味著下一步 NKGen 將把 NK 細(xì)胞治療的適應(yīng)癥拓展到自身免疫性疾病。

在最為主流的腫瘤領(lǐng)域，NKGen 也進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn)。此前，NKGen 與 Affimed 合作，探索細(xì)胞接合劑 AFM24 聯(lián)合 SNK01 用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性 EGFR 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者。今年 8 月，Affilmed 公布了一項(xiàng)聯(lián)合治療 1 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果：截至 2023 年 6 月，7 名平均接受 5 次治療的患者接受了 AFM24 和 SNK01 的聯(lián)合治療，3 名患者病情穩(wěn)定，其中包括重度預(yù)處理微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者。就安全性而言，未觀察到劑量限制性毒性。這也是首次發(fā)布關(guān)于這種聯(lián)合療法的數(shù)據(jù)，并提供了概念證明。然而，兩家公司已決定暫時(shí)暫停，Affimed 將開(kāi)展同種異體 NK 和 AFM24 的聯(lián)合。

SNK02 是同種異體、冷凍保存的 NK 療法，由從健康供體的外周血單核細(xì)胞中分離的 NK 細(xì)胞組成。這是一種基于 NKGen 專有的異基因制造工藝，可以從單個(gè)供體收集的材料中生產(chǎn)數(shù)十萬(wàn)劑潛在劑量的 NK 細(xì)胞治療，純度高達(dá) 99%，受體表達(dá)率非常高，并支持給藥前無(wú)需清淋。去年 10 月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 SNK02 的 IND 申請(qǐng)，這也是首款獲批臨床的同類產(chǎn)品。

今年 8 月，SNK02 治療實(shí)體瘤的 1 期臨床試驗(yàn)完成了首次患者給藥。同時(shí)，Paul Y.Song 表示，“如果試驗(yàn)成功，未來(lái)將對(duì) SNK02 和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療腫瘤進(jìn)行臨床試驗(yàn)。同時(shí)，官方網(wǎng)站透露，負(fù)載 HER2-CAR 的 SNK02 可以用于治療 HER2 陽(yáng)性實(shí)體瘤，但該項(xiàng)目目前正處于臨床前探索階段?！?/span>

為了支持其 NK 管線的推進(jìn)，NKGen 于今年 10 月與 Graf Acquisition 合并，成為 Graf 的全資子公司。Graf 更名為 NKGen Biotech，并在納斯達(dá)克上市。進(jìn)入公共市場(chǎng)將有助于 NKGen 為晚期神經(jīng)退行性疾病的臨床開(kāi)發(fā)提供資金，并支持 NKGen 在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的同種異體 NK 項(xiàng)目的發(fā)展。

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