CAR-T治療是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫。這是一種治療腫瘤的新的精確靶向療法。近年來(lái)，通過(guò)優(yōu)化和改進(jìn)，在臨床腫瘤治療中取得了良好的效果。它是一種非常有前途的新的腫瘤免疫治療方法，可以精確、快速、高效，并可能治愈癌癥。

在實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)人員通過(guò)基因工程技術(shù)激活T細(xì)胞，安裝定位和導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），并將普通的“士兵”T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“超級(jí)士兵”，即CAR-T細(xì)胞。他利用其“定位導(dǎo)航裝置”對(duì)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性識(shí)別，并通過(guò)免疫作用釋放大量的多效應(yīng)器，可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

自2017年首次啟動(dòng)CAR-T細(xì)胞治療以來(lái)，細(xì)胞治療時(shí)代正式開(kāi)啟，各種腫瘤治療取得了良好的臨床效果，可用靶點(diǎn)數(shù)量也在迅速增加。CAR-T在腫瘤治療領(lǐng)域的成功激發(fā)了科學(xué)家和臨床對(duì)使用CAR-T治療其他類型疾病的興趣。他們?cè)噲D從不同角度探討CAR-T細(xì)胞治療的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

最近，Biomedicines發(fā)表了一篇題為“Application of CAR-T Cell Therapy beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections”的綜述，研究人員從新的角度總結(jié)了CAR-T細(xì)胞治療的現(xiàn)代趨勢(shì)和最新發(fā)展，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤治療領(lǐng)域以外的CAR-T疾病，如自身免疫性疾病和病毒感染，包括SARS-CoV-2。

傳染病的預(yù)防和治療一直是當(dāng)今社會(huì)的一個(gè)重大問(wèn)題。雖然人體對(duì)這些入侵的病原體有一定的防御能力，但一些致病性太強(qiáng)或免疫力低下的病原體會(huì)導(dǎo)致傳染病的發(fā)生和傳播。免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。增強(qiáng)免疫細(xì)胞的數(shù)量和活力將是治療傳染病的有力武器。近年來(lái)，許多研究人員利用CAR-T細(xì)胞的精確靶向能力來(lái)消除入侵的病原體。

慢性乙型肝炎病毒感染的患者通常不會(huì)產(chǎn)生足夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)，長(zhǎng)期未能清除乙型肝炎病毒將導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。為此，研究人員設(shè)計(jì)了一種能夠識(shí)別乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）的CAR-T細(xì)胞，并評(píng)估了其在體外識(shí)別HbsAg顆粒和乙型肝炎病毒感染細(xì)胞的能力。同時(shí)，在人肝嵌合體小鼠模型中測(cè)試其對(duì)乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞的療效。

結(jié)果表明，抗HBsAg-CART細(xì)胞在體外能準(zhǔn)確識(shí)別HbsAg顆粒和HBV+細(xì)胞，并能有效降低小鼠模型中HBs-DNA和HBsAg的水平。本研究為進(jìn)一步探索抗HBsAg-CART細(xì)胞作為乙型肝炎患者的免疫治療提供了基礎(chǔ)。

自身免疫性疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身組織受損的疾病。許多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但它們都涉及自身反應(yīng)性B細(xì)胞的激活、促進(jìn)組織損傷的自身抗體的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制。因此，抗自身免疫CAR-T細(xì)胞被用于治療上述疾病環(huán)節(jié)，從而消除免疫細(xì)胞對(duì)身體的攻擊。這種免疫細(xì)胞治療將是未來(lái)的主要研究方向。

嵌合自身抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T細(xì)胞），其靶點(diǎn)是自身反應(yīng)性B細(xì)胞表面的自身抗體蛋白，僅對(duì)攜帶特異性自身抗體的免疫細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性，但不會(huì)導(dǎo)致免疫抑制。因此，這種細(xì)胞被認(rèn)為可以直接消除表面免疫球蛋白記憶B細(xì)胞，并間接消除產(chǎn)生致病性自身抗體的瞬時(shí)血漿細(xì)胞。此外，針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在自身免疫性疾病中受到抑制的機(jī)制，研究人員將FOXP3（一種控制Tregs發(fā)育和功能的途徑的蛋白質(zhì)）轉(zhuǎn)化為T(mén)細(xì)胞，形成CAR-Tregs，可以調(diào)節(jié)患者Tregs的功能和活力。

尋常天皰瘡（PV）是一種由角質(zhì)形成細(xì)胞粘附蛋白（Dsg3）自身抗體引起的危及生命的自身免疫性疾病，目前治療手段有限。利用上述CAAR-T細(xì)胞的原理，研究人員設(shè)計(jì)了Dsg3-CAART細(xì)胞，在PV小鼠模型中顯示出抗Dsg3B細(xì)胞的特異性消除，并且沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的疾病，有望用CAR-T細(xì)胞治療。

例如心臟纖維化，其與成纖維細(xì)胞的過(guò)度激活和擴(kuò)張以及細(xì)胞外基質(zhì)成分的沉積有關(guān)，并將導(dǎo)致心力衰竭。目前，沒(méi)有可用的靶向治療方法來(lái)治療心臟纖維化。成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）是成纖維細(xì)胞的重要蛋白。通過(guò)構(gòu)建抗FAP CAR-T細(xì)胞，它可以抑制成纖維細(xì)胞的活性，從而減少甚至逆轉(zhuǎn)心臟纖維化。目前，它已成功應(yīng)用于小鼠模型。

又如過(guò)敏性疾病，其核心機(jī)制是由IgE介導(dǎo)的4型超敏反應(yīng)。因此，設(shè)計(jì)能夠抵抗IgE的CAR-T細(xì)胞，從而消除IgE及分泌IgE的B細(xì)胞和漿細(xì)胞，將是治療過(guò)敏性疾病的新思路。

▲CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤學(xué)之外的臨床試驗(yàn)列表

此外，CAR-T細(xì)胞治療癌癥以外疾病的臨床試驗(yàn)也在陸續(xù)進(jìn)行，上圖顯示了目前已注冊(cè)的相關(guān)臨床試驗(yàn)的總結(jié)。

▲可以通過(guò)CAR-T細(xì)胞療法治療的疾病列表和相應(yīng)的靶點(diǎn)

從腫瘤到自身免疫性疾病，再到各種傳染病，CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。相信未來(lái)隨著靶分子的不斷發(fā)現(xiàn)以及研究的深入，越來(lái)越多的疾病有望采用CAR-T細(xì)胞治療。

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